AINEs: mecanismo de ação, COX-1/COX-2 e implicações clínicas de anti-inflamatórios

O que a COX faz no organismo (e por que inibi-la muda sintomas e riscos)

A maioria dos AINEs (anti-inflamatórios não esteroides) atua inibindo a enzima ciclo-oxigenase (COX), responsável por converter ácido araquidônico em precursores de prostaglandinas e tromboxano. Esses mediadores têm funções diferentes conforme o tecido: alguns amplificam dor e inflamação, outros protegem a mucosa gástrica, mantêm perfusão renal e regulam agregação plaquetária.

COX-1 vs COX-2: o que muda

• COX-1: mais “constitutiva” (basal) em muitos tecidos. Relacionada a proteção gástrica (PGE2/PGI2), função plaquetária (TXA2) e parte da homeostase renal.
• COX-2: mais “induzível” em inflamação, mas também presente em rim, endotélio e SNC. Relacionada a prostaglandinas inflamatórias (dor, edema, febre) e também a funções fisiológicas (especialmente no rim e no endotélio vascular).

Passo a passo do mecanismo: da inibição de COX aos efeitos clínicos

1) Inibição de COX → queda de prostaglandinas (PGE2/PGI2) e tromboxano (TXA2)

Ao reduzir a atividade de COX, o AINE diminui a formação de prostanoides. O impacto depende de: (a) qual isoenzima é mais inibida (COX-1, COX-2 ou ambas), (b) dose e tempo de uso, (c) tecido predominante no momento (inflamação ativa vs homeostase).

2) Conexão com efeitos terapêuticos

• Analgésico: menor PGE2 reduz sensibilização de nociceptores periféricos e diminui amplificação da dor em tecidos inflamados. Na prática, isso melhora dor musculoesquelética, dismenorreia, dor odontológica e crises inflamatórias.
• Anti-inflamatório: menor produção de prostaglandinas inflamatórias reduz vasodilatação e extravasamento, diminuindo edema e rubor.
• Antipirético: redução de PGE2 em centros termorregulatórios (principalmente no SNC) contribui para baixar febre (embora o paracetamol seja mais usado para esse fim, por perfil de segurança GI/plaquetário).

3) Conexão com efeitos adversos (o “preço” de reduzir prostaglandinas)

Os eventos adversos clássicos decorrem da perda de prostaglandinas protetoras e do desequilíbrio entre mediadores vasculares e plaquetários.

• Gastrointestinal (GI): queda de PGE2/PGI2 reduz muco, bicarbonato e fluxo sanguíneo da mucosa, aumentando risco de dispepsia, gastrite, úlcera e sangramento. O risco tende a ser maior com inibição de COX-1, doses altas, uso prolongado, idade avançada, história de úlcera e associação com anticoagulantes/antiagregantes/corticoides/ISRS.
• Renal: prostaglandinas renais ajudam a manter vasodilatação da arteríola aferente, especialmente quando o rim depende disso (desidratação, insuficiência cardíaca, cirrose, DRC, uso de diuréticos). A inibição pode causar retenção de sódio/água, edema, aumento de pressão arterial e piora de função renal (elevação de creatinina).
• Cardiovascular (CV): ao reduzir PGI2 (prostaciclina, vasodilatadora e antiagregante) sem reduzir proporcionalmente TXA2 (pró-agregante, especialmente se COX-1 plaquetária estiver menos inibida), pode haver aumento relativo de risco trombótico. Esse ponto é mais relevante em AINEs com maior seletividade para COX-2 e em pacientes com risco CV elevado.
• Hemostasia: AINEs não seletivos podem inibir COX-1 plaquetária de forma reversível, reduzindo TXA2 e prolongando tempo de sangramento. AAS é um caso particular por inibição irreversível (não é o foco aqui, mas é importante reconhecer a diferença ao interpretar rótulos).

AINEs não seletivos vs preferenciais/seletivos COX-2: como isso se traduz em GI, rim e coração

Não seletivos (COX-1 + COX-2)

Exemplos comuns: ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, cetoprofeno, indometacina, piroxicam, cetorolaco.

• GI: em geral maior risco de lesão/ulceração do que os seletivos COX-2, especialmente em doses altas e uso contínuo.
• Renal: risco presente e relevante (não “poupa” rim). A diferença de seletividade não elimina nefrotoxicidade.
• CV: varia por molécula e dose. Alguns (ex.: diclofenaco) se associam a maior preocupação CV; naproxeno costuma ser considerado com perfil trombótico relativamente mais neutro em comparação a outros, embora ainda possa elevar PA e causar retenção hídrica.

Preferenciais/seletivos COX-2

Exemplos: meloxicam (preferencial COX-2 em doses usuais), celecoxibe (seletivo COX-2). (Etoricoxibe é seletivo COX-2 em alguns países.)

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• GI: tendem a causar menos úlcera e sangramento do que não seletivos, principalmente quando não associados a AAS. Ainda podem causar dispepsia e complicações GI, especialmente em alto risco.
• Renal: risco semelhante de retenção hídrica e piora de função renal, pois COX-2 também participa da fisiologia renal.
• CV: em pacientes com risco CV, a seletividade COX-2 pode aumentar risco trombótico em comparação a alguns não seletivos, dependendo de dose e duração. A avaliação deve considerar histórico de IAM/AVC, insuficiência cardíaca, hipertensão não controlada e necessidade de AAS.

Como interpretar rótulos e nomes comuns (e evitar duplicidade de AINE)

Na prática, muitos erros vêm de “somar” AINEs sem perceber, por nomes comerciais diferentes. O objetivo é identificar o princípio ativo, a dose por unidade e o intervalo.

Checklist rápido para ler um rótulo

• 1) Ache o princípio ativo: procure por “ibuprofeno”, “naproxeno sódico”, “diclofenaco potássico/sódico”, “meloxicam”, “celecoxibe”.
• 2) Confirme a dose por comprimido/cápsula: ex.: ibuprofeno 400 mg; naproxeno 500 mg; diclofenaco 50 mg; meloxicam 7,5 mg; celecoxibe 200 mg.
• 3) Veja a forma farmacêutica: “liberação prolongada/retard” muda intervalo e pico; “sódico/potássico” pode alterar início de ação (ex.: diclofenaco potássico costuma ter início mais rápido que o sódico).
• 4) Procure associações: alguns produtos combinam AINE com relaxante muscular, anti-histamínico ou descongestionante. Isso aumenta risco de efeitos adversos e interações.
• 5) Evite duplicidade: regra prática: não usar dois AINEs sistêmicos ao mesmo tempo (ex.: ibuprofeno + diclofenaco) por somar toxicidade GI/renal sem ganho proporcional de eficácia.
• 6) Atenção a “anti-inflamatório” genérico: termos como “anti-inflamatório” no marketing não dizem se é COX-2 seletivo ou não seletivo; a decisão depende do princípio ativo.

Nomes comuns e “pistas” úteis

• “-profeno”: frequentemente indica derivados do ácido propiônico (ex.: ibuprofeno, cetoprofeno). Em geral boa eficácia analgésica, com variações de meia-vida.
• Diclofenaco: aparece como “diclofenaco sódico” ou “diclofenaco potássico”.
• Naproxeno: pode vir como “naproxeno” ou “naproxeno sódico”.
• Oxicams: “meloxicam”, “piroxicam” tendem a ter meia-vida mais longa (atenção ao acúmulo e ao risco em uso prolongado).

Organizando uma tabela comparativa: como montar e como usar

Uma tabela comparativa ajuda a escolher AINE com base em objetivo (dor aguda vs uso contínuo), perfil de risco (GI/renal/CV) e praticidade (posologia). Abaixo vai um modelo e um passo a passo para preenchimento.

Passo a passo para construir sua tabela

• 1) Defina as colunas: potência analgésica (relativa), meia-vida, posologia típica, seletividade COX, risco GI, risco renal, risco CV, observações.
• 2) Use “potência analgésica” como referência prática: em vez de números absolutos, classifique como baixa / moderada / alta para dor aguda, considerando doses usuais.
• 3) Meia-vida orienta intervalo: meia-vida curta tende a exigir tomadas mais frequentes; meia-vida longa facilita adesão, mas pode aumentar exposição total e risco em eventos adversos.
• 4) Posologia típica: registre faixas comuns em adultos (não substitui prescrição individual). Inclua “máximo diário” quando for útil para evitar excesso.
• 5) Risco relativo: use categorias (menor / intermediário / maior) e anote fatores que mudam o risco (dose alta, idade, comorbidades, associação com AAS/anticoagulantes).
• 6) Adicione observações de uso: início de ação, formulações de liberação prolongada, maior risco GI em uso prolongado, etc.

Exemplo de tabela comparativa (modelo prático)

Aplicando o mecanismo à escolha clínica: decisões guiadas por risco

Quando o risco GI pesa mais

• Preferir: COX-2 seletivo/preferencial (ex.: celecoxibe/meloxicam) quando apropriado, especialmente se o paciente não usa AAS.
• Evitar: AINEs com maior risco GI em uso prolongado (ex.: piroxicam, cetorolaco) em pacientes vulneráveis.
• Prática: se houver necessidade de AINE contínuo em alto risco GI, considerar estratégia gastroprotetora conforme avaliação clínica (ex.: IBP), sem assumir que “COX-2 resolve tudo”.

Quando o risco renal pesa mais

• Mensagem central: seletividade COX-2 não elimina risco renal.
• Red flags: desidratação, vômitos/diarreia, DRC, insuficiência cardíaca, cirrose, uso de diurético + IECA/BRA (combinação que aumenta risco de lesão renal aguda).
• Prática: usar menor dose pelo menor tempo; monitorar creatinina e potássio quando o contexto exigir; orientar hidratação e suspender em doença intercorrente com risco de desidratação, conforme orientação profissional.

Quando o risco cardiovascular pesa mais

• Preferir: opções com menor preocupação trombótica relativa e menor dose/duração possível, individualizando (ex.: naproxeno é frequentemente escolhido quando risco trombótico é uma grande preocupação, mas ainda exige cautela por PA/edema).
• Cautela: diclofenaco e COX-2 seletivos em pacientes com alto risco CV, especialmente em doses altas e uso prolongado.
• Prática: revisar pressão arterial, edema, história de IAM/AVC e necessidade de AAS; reavaliar benefício vs risco com frequência.

Exemplos práticos de “tradução” do mecanismo para o dia a dia

Exemplo 1: dor aguda musculoesquelética em pessoa sem comorbidades

• Objetivo: analgesia rápida e curta duração.
• Raciocínio: AINE não seletivo de meia-vida curta pode ser suficiente (ex.: ibuprofeno). Menor tempo de exposição reduz risco cumulativo.
• Checagens: evitar duplicidade com outro AINE; atenção a gastrite prévia e uso de álcool/anticoagulantes.

Exemplo 2: dor inflamatória recorrente em paciente com história de úlcera

• Objetivo: controlar dor com menor agressão GI.
• Raciocínio: considerar COX-2 seletivo/preferencial e/ou gastroproteção conforme risco; evitar AINEs de maior risco GI e evitar uso prolongado sem reavaliação.
• Checagens: uso concomitante de AAS anula parte do benefício GI do COX-2; revisar interações e sinais de sangramento.

Exemplo 3: paciente com hipertensão e edema em uso de diurético

• Objetivo: analgesia sem descompensar PA/volume.
• Raciocínio: qualquer AINE pode piorar retenção de sódio/água e função renal; se inevitável, menor dose/tempo e monitorização. Avaliar alternativas não-AINE quando possível.
• Checagens: pressão arterial, peso/edema, creatinina/potássio quando indicado.